Wolfhard Frost · Bessemerweg 13 · 33611 Bielefeld
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PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

Proliferationsaktivität

24.6.2007

In einem gesunden Gewebe besteht also ein gut kontrolliertes Gleichgewicht zwischen Zellteilung, Zelldifferenzierung und -tod. In einem malignen Gewebe ist dieses Gleichgewicht gestört. Die zelluläre Differenzierung wird in einem frühen Stadium blockiert. Die Tumorzelle besitzt nur noch eingeschränkte funktionelle Eigenschaften einer normalen (ausgereiften) Zelle, während die Fähigkeit zur Proliferation (Zum Teilen und Wachsen) uneingeschränkt erhalten bleibt. Das heißt: Die Gene, die eine Wirkung als Signal zur Proliferation besitzen, sind unaufhörlich aktiv, während die Gene, die einen Einfluss auf die zelluläre Differenzierung ausüben (z.B. den programmierten Zelltod auslösen), nur ungenügend oder gar nicht in Aktion sind.

Immer wieder geht es den Experten und aber auch den Patienten darum, Werte, Faktoren und Meßzahlen zu finden, die einzeln oder in ihrer Gesamtheit helfen, den oder die Tumorpatienten hinsichtlich ihres relativen Rezidivrisikos einzuordnen. Mit diesen Werten, Faktoren und Meßzahlen wird versucht, den Tumordifferenzierungsgrad, die Proliferation, die Invasivität sowie das metastatische Potential abzuschätzen. Weiterhin möchte man die Sensibilität oder Resistenz des Tumors im Zusammenhang mit einer geplanten Behandlung zu bestimmen.

Die Proliferation (Zellteilung und Zellvermehrung) ist ein wichtiger biologischer Prozeß, der insbesondere in der Tumorpatholgie von großer Bedeutung ist. Da die Wachstumseigenschaften eines Tumors u.a. von seiner proliferativen Aktivität bestimmt werden, haben Histopatholgen und Kliniker ein deutliches Interesse daran, letztere in Geweben bzw. Tumoren erfassen und quantifizieren zu können.

Voraussetzung einer jeden Zellteilung ist die als Mitose bezeichnete Teilung des Zellkernes. Die Mitose beinhaltet die Verteilung je eines vollständigen Chromosomensatzes auf die Tochterzellen. Die älteste und einfachste Methode zur Bewertung der Zellproliferation an histologischen Schnittpräparaten ist die seit 1966 bekannte Mitosezählung. Dabei wird die Anzahl von Mitosen im Sichtfeld eines Lichtmikroskops bei 400facher Vergrößerung bestimmt.

Bei einigen malignen Tumoren dient die Mitosezählung auch dem histologischen Grading.

Zur Mitosezählung gibt es kontroverse Stellungnahmen über den tatsächlichen Nutzen. Ein anderes Verfahrung zur Bestimmung der Proliferationsaktivität ist die Durchflußzyzometrie. Die Durchflußzytometrie ermöglicht die Quantifizierung des DNA-Gehalts einer Zelle an frischen, gefrorenen oder paraffineingebetteten Präparaten, aus denen eine Zellsuspension gewonnen werden muß. Daraus werden dann computergestützt der DNA-Index, die S-Phase-Fraktion und die DNA-Ploidie der jeweiligen Zellsuspension ablesen werden können. Die Vorzüge dieser Methode sind die Möglichkeit, archiviertes Material auszuwerten (also Biopsiematerial) und die Genauigkeit. Als nachteilig stellte sich neben dem hohen Kostenfaktor das Problem dar, daß tumoröse und nicht tumoröse Zellen teilweise vermischt werden. D.h. dass die Zytologie eine Differenzierung zwischen invasiven bzw. nicht-invasiven Tumoren, weiters ein Grading und die Rezeptorbeurteilung nicht erlaubt. Auch ist die FNAB relativ ungenau (Fehlerrate bis zu 35%).

Anders bei dem Ki-67-Antigen. Es ist ein nukleäres Protein, das nur in proliferativ aktiven Zellen exprimiert wird. Nur die sich gerade aktiv im Zellzyklus befindenden Zellen können durch diese immunhistochemische Reaktion geben Auskunft. Nachteil dieser Methode ist die Limitierung (Begrenzung) der Verwendungsmöglichkeit auf frisches oder schockgefrorenes Gewebe. Paraffineingebettete Präparate können nicht verarbeitet werden.

Mib-1, eine Untereinheit des Ki-67-Antigens, kann nach einer Vorbehandlung auch an Paraffinschnitten verwendet werden.

Eine andere wichtige Methode zur Abschätzung der Proliferationsaktivität des Tumors ist die Analyse der AgNORs . Nukleolus-organisierende Regionen (NORs) sind Kernproteine, welche mit ribosomalen Genen in Verbindung stehen

Die WHO teilt Tumoren in die Malignitätsgrade I, II, III und IV ein. Diese Einteilung stützt sich auf folgende histologische Kriterien:

�� Differenzierungsmerkmale der Tumorzellen
�� Zell- und Kernpolymorphie
�� Zelldichte
�� Mitoserate bzw. Proliferationsaktivität
�� Endothelproliferation
�� Tumorgewebsnekrosen

Der WHO-Grad I entspricht demnach einem hoch differenzierten Tumor mit langsamer Wachstumstendenz (Prolieferation) und guter Prognose, während ein wenig differenzierter Tumor mit hohem Proliferationspotential und sehr ungünstiger Prognose der Kategorie IV zuzuordnen ist.

Histologische Zeichen der Anaplasie sind eine erhöhte Zelldichte, Zellund Zellkernpolymorphien, eine erhöhte mitotische und Proliferationsaktivität

Falls eine Strahlentherapie stattgefunden hat, sind allerdings sowohl Tumorgewebsnekrosen als auch Tumorzellpolymorphie nur noch eingeschränkt verwertbar, da die Strahlentherapie zu erheblichen Veränderungen im Gewebe führt

Bei schnell wachsenden Tumoren ist der Proliferationsmarker Ki-67 größer 30%,
bei gut differenzierten ist die Proliferationsaktivität kleiner 15%. Bei MIB-1 <20% oder größer 20%.

Die Proliferationsaktivität stellt einen wichtigen Teilaspekt bei der Charakterisierung von malignen Tumoren und deren biologischen Verhaltens dar. Dennoch scheint es bisher eher die Ausnahme als die Regel zu sein, die proliferative Aktivität als prognostischen Faktor bei der klinischen Entscheidung mit einzubeziehen.

Juni 2007



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