Wolfhard Frost · Bessemerweg 13 · 33611 Bielefeld
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PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

Abiraterone

18.2.2012


Cougar Biotechnology gibt am 09.07.2007 positive klinische Daten zu Abirateronacetat auf der ESMO-Konferenz in Lugano bekannt

In einer Phase I/II-Studie wurde das Präparat hormonrefraktären Patienten, einmal täglich oral verabreicht. Bei den nichtchemotherapierten Probanden mit Metastasen stieg PSA trotz Behandlung mit LHRH-Analoga und anderen Antiandrogenen.

Den Unternehmensdaten zufolge stellte sich bei 33 von 38 Patienten (87 %) ein Rückgang des PSA Levels ein, bei einem Viertel von den 38 Patienten sogar von mehr als 90 %. 20 Patienten hatten vor der Behandlung messbare Tumor-Läsionen. Die Behandlung mit Abirateronacetat führte bei 11 Patienten (55 %) zu wörtlich "partiellen radiologischen Reaktionen" (darunter kann man wohl so eine Art teilweiser Rückgang der radiologisch erkennbaren Metastasen verstehen), 7 Patienten zeigten einen anhaltend stabilen Krankheitsverlauf und bei 3 Patienten wurde eine zurückgehende Knochenkrankheit beobachtet. Einzelne Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, hätten weniger Schmerzen, die Menge der verabreichten Opioiden konnte bei ihnen verringert werden.

Weiter wurde berichtet: Abiraterone scheint auch nach einer Therapie mit Docetaxel eine therapeutische Aktivität zu zeigen.

In einem weiteren derzeit laufenden Phase-II-Versuch mit Abirateronacetat bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs, bei denen eine docetaxel-basierte Chemotherapie nicht angeschlagen hat, wird 43 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs das Präparat einmal täglich oral verabreicht. Von den Patienten dieser post-docetaxelen Gruppe wurde Abirateronacetat mit einer lediglich minimalen Toxizität gut toleriert.

Firmenangaben zufolge wirkt Abirateronacetat bei Second-Line-Hormontherapiepatienten und es sei erkennbar, dass Abirateronacetat in der Lage sei, bei einem metastasenbildenden Krankheitsverlauf das Fortschreiten der Krankheit günstig zu beeinflussen.

Abiraterone
Dr. Eichhorn, Bad Reichenhall:

Abiraterone ist eine oral bioverfügbares, nicht-steroidales Medikament, welches die Androgensynthese in den Nebennieren und in den Hoden hemmt. In Los Angeles läuft eine offene pharmakokinetische Studie zur Bewertung der oralen Gabe von Abiraterone Acetat als Kapsel oder als Tablette für Patienten mit Prostatakrebs, die nicht mehr auf die primäre Hormontherapie ansprechen.

In der Studie erhofft man Informationen,
- wie das Medikament auf den Prostataklrebs wirkt
-wie schnell das Medikament in Form von Kapseln oder Tabletten aus dem Darm resorbiert wird
- wie hoch der Blutspiegel ist
- wie schnell das Medikament abgebaut wird
- wie lang seine Wirkung nach der Einnahme anhält (nach oder vor dem Essen)

In einer schon vorab gelaufenen Studie mit 30 Pca-Patienten mit Knochenmetastasen, die nicht mehr auf LHRH-A und auf Taxotere angesprochen haben, haben alle 30 Patienten das Medikament gut vertragen, 10 Patienten hatten einen PSA-Abfall größer 50% und 2 Patienten einen PSA-Abfall größer 90%. Einige Patienten konnten die Schmerzmitteldosis reduzieren

Ergänzung:
Dr. Arie S. Belldegrun, MD, FACS, stellvertretender Vorsitzender des Board of Directors der Cougar Biotechnologie, sagte, dass Abiraterone nicht nur bei den Patienten wirkt, die es versäumt haben, Ketoconazol zu nehmen, sondern auch, dass die Sicherheit des Arzneimittels durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt wird. Ein anderer Sprecher meinte, dass Abiraterone ein second-line-Medikament sowohl für die Hormontherapie als auch die Chemotherapie sei .

Wissenschaftler reagieren derzeit enthusiastisch

Abiraterone blockiert die Hormonproduktion im gesamten Körper. Wissenschaftler loben Abiraterone als den größten Durchbruch seit 70 Jahren. Das Medikament könnte bis zu 80 Prozent aller Patienten mit der tödlichen Form der Krankheit helfen, die gegen die derzeit verfügbaren Formen der Chemotherapie resistent sind.

Das Institute of Cancer Research hofft, dass eine einfache Form des Wirkstoffes in ein oder zwei Jahren als Tablette zur Verfügung stehen wird, berichtet die BBC.

Derzeit läuft ein bereits weit fortgeschrittener klinischer Test, an dem weltweit 1.200 Patienten teilnehmen. Weitere Tests sollen im Laufe dieses Jahres folgen. Details der Studie wurden im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.

M.W. sind in Deutschland drei Kliniken an der Studie beteiligt.

In den bisherigen Studien zeigte es sich, dass die Tumore schrumpften. Viele Patienten aus der Studie berichteten auch von deutlichen Verbesserungen der Lebensqualität. Manche konnten sogar die Einnahme von Morphinen gegen die Schmerzen absetzen.

Allerdings, so war zu hören, diese viel versprechenden Ergebnisse müssen erst noch durch größere Studien bestätigt werden. (WDF - aus dem Internet)

Weitere Ergänzung aus einer anderen Internetquelle:

Behandlung, Protokolle, Durchführung bzw. Methode
Es wurden 38 Patienten behandelt, 35 sind auswertbar (3 noch zu früh). Alle Patienten waren auf die herkömmliche Hormontherapie refraktär. 68% hatten eine, 32 zwei Chemotherapieschemata erhalten, 45% waren mit Ketokonazol vorbehandelt. Bei 32 waren vor der Therapie mehr als 5 zirkulierende Tumorzellen in 7,5 ml Blut nachweisbar. Die Patienten erhielten 1000 mg Abiroteron-Actetat und 2x 5 mg Prednisolon tägl. p.o.

Ergebnisse, Toxizität
Nach 3 Monaten war das Zielkriterium bei 14/35 Patienten (40%) erreicht. In Bezug auf nachweisbare Metastasen betrug das Ansprechen 2/35. Die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen verringerte sich auf unter 5/7 ml Blut bei 11 Patienten. Die Therapie war gut verträglich, ein Patient musste die Therapie wegen Transaminasenanstieg und Myositis abbrechen.

Schlussfolgerung der Autoren aus der Publikation
Die Kombination von Abirateron-Acetat und Prednisolon ist beim hormonrefraktären, chemotherapie-vorbehandelten Patienten gut wirksam und gut verträglich.

Kommentar / Beurteilung
Das "hormonrefraktäre" Prostatakarzinom ist nicht absolut hormonrefraktär. Durch Beeinflussung der intrazellulären Androgensynthese und auch durch Blockierung der hormongetriggerten Signalkaskade (andere Abstracts, z.B. [Scher HI ASCO 2008 Nr5006]) kann auch nach Versagen der herkömmlichen Hormontherapie wieder ein Ansprechen erreicht werden. Die Ergebnisse versprechen neue interessante Therapieoptionen bei der großen Zahl bisher "ausbehandelter" Patienten mit Prostatakarzinom. Der Einsatz der Substanz vor Chemotherapie verspricht möglicherweise noch höhere Ansprechraten.

Abiraterone auf dem ASCO 2008

Johann Sebastian De Bono stellte beim ASCO 2008 die Daten zweier Phase-II Studien mit dem neuen selektiven CYP17-Inhibitor Abiraterone vor.
Wirkmechanismus:
Abiraterone hemmt die androgene Steroidsynthese und verhindert somit die ligandengesteuerte ARStimulation. Es ist in vitro zehnmal wirksamer als Ketokonazol.
Dosierung: Die Dosis für Phase-II/III-Studien wurde mit 1000mg täglich ermittelt. Eine dosislimitierende Toxizität fand sich nicht. Gegen die durch den Anstieg der Mineralokortikoide induzierten Nebenwirkungen reicht die Gabe eines Mineralokortikoidantagonisten. Die PSA-Ansprechrate beim Chemotherapie- naiven, kastrationsresistenten PC lag bei 70 Prozent und das Ansprechen messbarer Metastasen bei 52 Prozent. Keine der bisherigen Second-line-Hormonmanipulationen konnte bisher annähernd gute Ergebnisse liefern.
Ergebnisse: Das progressionsfreie Überleben lag nur bei 236 Tagen und damit im Bereich des Ansprechens mit Ketokonazol. Durch Zugabe von 0,5mg Dexamethason täglich unter Beibehaltung der Abiraterone-Behandlung konnte das progressionsfreie Überleben allerdings bis auf 280 Tage verlängert werden. Bei Chemotherapie-vorbehandelten PC-Patienten lag die PSA-Ansprechrate bei erstaunlichen 47 Prozent und das progressionsfreie Überleben bei 161 Tagen. Im Vergleich dazu lag das progressionsfreie Überleben nach Second- line-Chemotherapie mit Satraplatin bei nur 77 Tagen.

Abiraterone auf dem DGU-Kongress 2009 in Dresden
Auf dem 61. DGU-Kongress im September 2009 in Dresden war der nachfolgende Vortrag interessant zu hören:

Was kommt nach LHRH? Abiraterone... Lt. Prof. Albers, Düsseldorf leben die meisten Patienten mit einem PCa länger als 10 Jahre. In der verbleibenden nur noch kurzen Lebensspanne vor der Chemotherapie muß dann aber anders als mit der Lebensqualität gemessen werden. Trotz einer ausgezeichneten ersten Reaktion auf First-Line-hormonelle Behandlung werden die meisten Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs kastrationsresistent, d.h. nach LHRH folgt entweder eine sekundäre Hormontherapie oder Chemotherapie. Jedoch im kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPCa) wachsen die Tumorzellen trotz niedriger Testosteronwerte, weil die Zelle in der Lage sei, Testosteron selbst zu produzieren. Prof. Albers: "Sie schaltet sich wieder an." Diese Tumoren sind dann unabhängig von einem funktionalen Androgenrezeptor (AR) und es sei notwendig, neue und wirksamere Antiandrogene zu finden und einzusetzen

Abiraterone hemmt die androgene Steroidsynthese und verhindert somit die ligandengesteuerte AR-Stimulation. Es sei deutlich wirksamer als Ketokonazol Eine sekundäre Hormontherapie mit Abiraterone kombiniert mit 0,5 mg Dexamethason könne bis zu einem Jahr wirksam sein. Es sei eine "verträgliche Therapie, nur 1 Patient von 30 entwickelt Ödeme."

Bericht über Abiraterone auf der BPS-Bundesversammlung in Magdeburg im September 2010

Prof. Steuber, Martiniklinik, Hamburg:

Wir haben verschiedene Quellen der Hormonproduktion, die Hoden (gonadale Achse), 20% des männlichen Hormons wird in der Nebeniere gebildet und wir haben eine intrakrine Testosteronproduktion, das heißt, dass die Prostatakrebszelle mit ihrem Mechanismus des Androgenrezeptors in der Lage ist, Testosteron innerhalb der Zelle zu bilden. Sie ist also unabhängig, sie versorgt sich selbst mit dem für die Zelle lebensnotwendigen Testosteron und kann dann hormonunabhängig bzw.kastrationsunabhängig weiter proliferieren. Die intrakrine Testosteronproduktion wird mit den derzeit gängigen Medikamenten nicht unterbunden.
Ist ein Tumor noch hormonsensibel, dann ist die Rezeptorendichte noch relativ gering. Ist der Tumor kastrationsresistent, wird die Dichte der Androgen-Rezeptoren um ein hunderfaches hochreguliert. Die Tumorzelle ist dann in der Lage, sich selbst mit intrazellulärem Testosteron zu versorgen.

Hier setzen neue Medikamente an, die berechtigt sehr viel Hoffnung wecken:

Abirateron von Cougar und das Tak700 von Takeda

Beides sind Präparate, die die Androgensynthese über die Hemmung der Schlüsselenzyme hemmt, das Endprodukt Testosterol wird nicht mehr gebildet. Dass heißt, sowohl im Hoden als auch in der Nebenniere und auch intrazellulär bleibt die Hormonproduktion aus.( weil die klassische Hormontherapie hier nicht "rangeht").

Die klinischen Studien zu Abiratedrone sind schon sehr weit fortgeschritten, mit über 1000 Patienten in jeder Studie, und zwar sowohl für Patienten nach Chemotherapie als auch vor einer Chemo, jedoch hormonrefraktär und metastasiert. Beim ASCO in 2011 werden die Daten erwartet. Bereits jetzt ist schon bekannt, dass die ersten Metaanalysen sehr positiv ausfallen.

Das Tak700 Analogon wird jetzt aktuell weltweit mit 2 Studien bei hormonrefraktären und metastasierten Patienten vor und nach einer Chemotherapie untersucht werden, u.a. ist die Martiniklinik mit dabei. Studienbeginn Anfang 2011.

Anhand einer Kasuistik veranschaulichte Prof. Steuber, Martiniklinik in Hamburg, die Wirkung von Abiraterone:
männlich 68 Jahre, CRPCa nach Therpie mit Trenantone® und Zometa, Knochenszintigrafie drei Herde, Kreuzbein, Schambein und rechter Oberschenkel, im CT Lymphknotennachweis im Bauchraum im Bereich der Aortenbifurkation und der Beckengefäße, PSA-Wert 83,8, keine tumorspezifischen Beschwerden.

Nach 4 Monaten Abirateronetherapie zeigten sich nur noch zwei Metastasen, die Größe der Lymphknoten war in einen insignifikanten Bereich zusammengeschmolzen, der PSA-Wert ist auf 4,4 ng/ml gefallen, der Patient hat keinerlei Nebenwirkungen bzgl. Seines Tumors, keinerlei Nebenwirkungen bzgl. der Therapie.

Das gerade erst publizierte MDV3100 ist ein 10fach potenteres Antiandrogen als Bicalutamid. MDV3100 ist ein AR-Antagonist. Ein Antiandrogenentzugseffekt wie nach Flutamid oder Bicalutamid, so Experten,sei nicht zu erwarten und MDV3100 wirke auch bei Tumoren, die Casodex-resistent seien.

BMS-641988 zeige ebenfalls eine höhere Potenz im Vergleich zu dem Standard-Antiandrogen, Bicalutamid, und eine 10fach höhere Bindungsaffinität zum AR.

Stellungnahme eines erfahrenen Urologen zu diesem Medikament, Dr. Eichhorn meint:

"Mit Abitraterone steht ein Medikament zu Verfügung, dass den Testosteronspiegel nicht nur absenkt, sondern auf NULL bringt.

M.E. müssen wir das Thema ANDROGENUNABHÄNGIG völlig neu aufrollen. Es gibt eine ganze Reihe von Literatur aus den letzten Jahren, die scheint zu belgen, dass viele Patienten, die progredient sind nach dem üblichen Androgenentzug, eigentlch nicht androgenunabhängig sind. Die Tumorzellen sind nicht blöd, sie lernen zusätzliche Rezeptoren auszubilden, diese hypersensitiven Androgenrezeptoren kann Prof. Bonkhoff nachweisen, um mit den minimalen Konzentrationen von Testosteron und –ganz wichtig- Dihydrotestosteron zu überleben.

Woher kommen diese sehr niedrigen Testosteronspiegel? Das ist wenig bekannt, aber -auch wenn man es nicht glauben mag- aus dem Cholesterin. Deshalb rate ich allen meinen Krebspatienten, cholesterinsenkende Medikamente einzunehmen.

Darauf werden wir uns einstellen müssen."

Weitere Ergänzung:
Dr. Frank Eichhorn, der von mir sehr geschätzter Urologe aus Bad Reichenhall, teilt in seinem jüngsten Schreiben (Zusammenfassung der Konferenz des Prostate Cancer Research Institutes am 12. und 13. September 2009 in Los Angeles, Californien) mit, die zwei vielversprechendsten Medikamente in der Zukunft seien Abiraterone und ein neues Antiandrogen - MDV3100. Wörtlich: "Aber auch in Amerika ist nicht damit zu rechnen, dass diese Präparate in den nächsten 2 Jahren von der FDA zugelassen werden." Bevor man(n) nach dem Versagen der Standardtherapien den nächsten Schritt geht, wird es lt. Dr. Eichhorn unvermeidbar, "…über eine Chemosensitivitätstestung Informationen darüber zu bekommen, welche Medikamente zumindest im Labor das Wachstum von individuellen Krebszellen eines ganz bestimmten Patienten hemmen."

siehe auch AbirateroneAcetat

Kardiologische Probleme bei der Therapie mit Abiraterone möglich

Dr. Steuber, Martiniklinik Hamburg, wies auf dem BPS-Kongress in Magdeburg im September 2010 darauf hin, dass Abiraterone in den Wasser-Salzhaushalt eingreift und deshalb zum Ausgleich dieser Nebenwirkung in Kombination mit einer Gabe von jeweils 5mg Cortison morgens und abends gegeben wird. Und Kortison habe ebenfalls Nebenwirkungen. Merkmale der Abirateronetherapie seien der Bluthochdruck und ein Absinken des Kaliums. Und, so warnte der Referent, wenn die Kaliumwerte zu niedrig sind können Herz-Rytmusstörungen auftreten. "Da muß man Laborwerte bzgl. Blutdruck und Herzleistung sehr sorgfältig überprüfen. Deswegen wurden bisher Patienten mit länger bestehenden Herzerkrankungen in die Abirateronestudien nicht aufgenommen. Die kardiologische Komponente ist nicht zu unterschätzen."

Dezember 2010

wichtige Ergänzung
Abirateron in die Härtefallregelung aufgenommen Mit Wirkung zum 22. Juli 2010 ist die Verordnung über das Inverkehrbringen von Arzneimitteln ohne Genehmigung oder ohne Zulassung in Härtefällen (AMHV) (Arzneimittel-Härtefall-Verordnung) in Kraft getreten. Durch die Verordnung wird das Verfahren zur bestätigten Anzeige eines Arzneimittel-Härtefallprogramms durch die Bundesoberbehörden eingeführt und geregelt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) sind damit für Härtefallprogramme im Rahmen ihrer Zuständigkeiten nach § 77 AMG die zuständigen Bundesoberbehörden. Die Arzneimittel-Härtefall-Verordnung gilt nur für Arzneimittel-Härtefallprogramme, d. h. Programme, die zur Behandlung von Gruppen von Patienten intendiert sind. Die Behandlung eines individuellen Einzelfalls ist nicht Gegenstand der Arzneimittel-Härtefall-Verordnung und des damit verbundenen Anzeigeverfahrens bei den Bundesoberbehörden

Es ist unklar, welche Bedeutung der obige Satz "Die Behandlung eines individuellen Einzelfalls ist nicht Gegenstand der Arzneimittel-Härtefall-Verordnung und des damit verbundenen Anzeigeverfahrens bei den Bundesoberbehörden" für tatsächliche Individualfälle hat. Es steht erfahrungsgemäß zu befürchten, dass Krankenkassen die Übernahme der Kosten für Behandlungen mit Abiraterone (zunächst) ablehnen werden.

Ergänzung
Es scheint aber so zu sein, dass die Behandlung mit Abiraterone jetzt schon, also vor der endgültigen Zulassung, möglich ist, und zwar durch eine sogen. Härtefallregelung.

Wichtig zu wissen:
Die Höhe des Testosteronspiegels ist bei einer Therapie mit Abiraterone ohne Belang, da das kastrationsresistente PCA in der Lage ist, in den Tumorzellen selbst Testosteron zu produzieren.

Mit der Zulassung in Europa wird es wohl noch bis zum Herbst 2011 dauern.

Ergänzung
Im BPS Forum meint der Experte (Urologe fs): Als Quintessenz des Amerikanischen Urologenkongresses 2011 in Washington kann ich sagen: dort wird Abiraterone ganz klar als Zweitlinentherapie-Standard gesehen. Jetvana (Anmerkung: Cabazitaxel)spielt nur noch eine Nebenrolle

Auf die folgende Frage:
Warum macht mein PSA-Wert während der Therapie mit Abiraterone eine Berg- und Talfahrt?

antwortete Prof. Heidenreich auf dem Bundeskongress des BPS im Juni wie folgt:

Solche schwankenden Verläufe sind ein Phänomen der Therapie mit Abiraterone. Meistens nach zwei bis drei Monaten Therapie kann man sehen, in welche Richtung der Verlauf geht. Das hängst mit großer Wahrscheinlichkeit damit zusammen, dass zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Therapie eine unterschiedlich große Menge an Tumorzellen letztendlich zerstört wird und darüber unterschiedlich große Mengen an PSA in das Blut freigegeben werden. Die PSA-Anstiege unter der Abirateronetherapie stehen nicht im Zusammenhang mit einem wachsenden Tumor, sondern mit der Zerstörung desselben, ähnlich dem Bounce-Phänomen nach der Strahlentherapie

und noch einmal Prof. Heidenreich auf die nachfolgenden Fragen:

Ist der PSA-Wert unter der Therapie mit Abiraterone unzuverlässig? Wäre die Anzahl zirkulierender Tumorzellen aussagekräftiger?

PSA ist in dieser Situation kein valider (verläßlicher) Marker. Man sich helfen, ausser dem PSA auch LDH und CRP zu bestimmen. Diese Parameter zeigen verläßlicher an, ob eine Progression vorliegt oder ob die PSA-Wert-Schwankungen durch den Tumorzellzerfall entstehen. Wir verlassen uns (meine/WDF- Anmerkung: in der Uniklinik in Aachen) nicht nur auf den PSA-Wert.

Man kann die zirkulierenden Tumorzellen im Blut messen und die Anzahl mit dem therapeutischen Ansprechen in Verbindung bringen. Das kann man aber nicht 1:1 auf den individuellen Patienten übertragen. Wir sind dabei, an den zirkulierenden Tumorzellen bestimmte Mutationen, das sind Veränderungen an der Erbinformation, zu bestimmen zwecks Vorhersage, wie reagiert der Patient auf die nachfolgende Therapie. Das ist aber noch experimentell.Und nicht jedes Labor kann zirkulierende Tumorzellen bestimmen.

auf dem Urologenkongress in Hamburg 2011:
Prof. Miller, Charite, und Prof. Wolff, Viersen: CTC (Zirkulierende Tumorzellen) ist ebenfalls prognostischer Marker

siehe auch Abiraterone Erfahrungen

Im BPS-Magazin stand folgendes zur Therapie mit Abiraterone
letzte Aktualisierung im Februar 2011/im April2011/Juni 2011/August 2011/Januar 2012

 



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