Wolfhard Frost · Bessemerweg 13 · 33611 Bielefeld
E-Mail: info@prostata-sh.info

PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

Neue Systemtherapien beim fortg. Prostatakarzinom

13.7.2016

Neue Systemtherapien beim Fortgeschrittenen Prostatakarzinom - Paradigmenwechsel

Vortrag Prof. Steuber, Martiniklinik Hamburg – Meine persönlichen Notizen, einzelne Aussagen bzw. Merksätze (WDF), Seminar des Landesverbandes Prostatakrebs Selbsthilfe NRW in Essen im September 2015

Die Zuordnung zu hormonnaiv und/oder kastrationsresistent sei wichtig, weil sie die Zulassung der neuen Medikamente für bestimmte Diagnosen festlegen oder anders, die neuen Medikamente dürfen erst dann von den Krankenkassen erstattet werden, wenn der Patient hormonrefraktär sei.

Prof. Steuber zur Frage bzgl. Diagnostik: Aber das könnte doch auch ein neuroendokrines PCa sein: „Häufig ist häufig und selten ist selten!“ Die Entscheidung des Arztes leitet er ab von dessen Erfahrung. „Und Tumorentitäten, die nur zu 1 oder 2 Prozent aufträten, seien nun mal ganz allgemein selten.“

Bei hormonnaivem Prostatakrebs deutet sich ein Paradigmenwechsel an, basierend auf neudiagnostizierten multilokalen Metastasen. Noch vor zwei Jahre hätte man in dieser Situation gesagt: Schlechte Prognose. Mit einer alleinigen Hormontherapie würde man solche Patienten untertherapieren. Steuber: „Wir müssen hier aggressiver therapieren. Vielleicht sollte man in solchen Fällen gleich über Kombinationstherapien nachdenken wie z.B. beim Hodentumor, wo eine dreifach Kombination von Medikamenten zur Anwendung kommt und nicht erst Substanz eins und danach Substanz zwei und zuletzt Substanz drei.“

Prof. Steuber: „Umgehauen haben uns die Ergebnisse der Chaarted Studie auf dem ASCO 2014.“ Die nicht kombiniert therapierten Patienten überlebten nur zwei bis drei Monate, die kombiniert Behandelten aus Chemotherapie und ADT hatten einen knapp 17monatigen Überlebensvorteil. „Das ist ein Erdbeben.“ Alle anderen neuen Medikamente haben einen medianen Überlebensvorteil von gerade mal 3-4 Monaten. Diese Therapie ist „Out of Label“, d.h. die Kassen bezahlen sie zunächst mal nicht.

Mit diesem neuen Therapiekonzept, Chemo+Hormontherapie, haben wir einen Überlebensgewinn von 17 Monaten. Der Arbeitskreis urologischer Onkologen ist der Meinung, dass man diese Option erwägen kann. Eine französische Studie hat das gleiche untersucht und in 2003 publiziert. Die haben auch metastasierte Patienten mit einer Hormontherapie und Chemotherapie behandelt. Diese Studie war bei der Gesamtkohorte als auch bei den High-Volume Patienten (multiple Metastasen) ohne nennenswerten Unterschied beider Studiengruppen. Die Chaarted und die französische Studie könne man nicht unbedingt miteinander vergleichen, „…deshalb kann man nicht sagen, dass die eine Studie durch die andere aufgehoben würde. Hier könnte man behaupten, dass Äpfel mit Birnen verglichen werden.“

Aktuell gibt es die Stampede Daten. STAMPEDE ist eine randomisierte, internationale Multizenterstudie. Das Hauptziel ist die Evaluation der Sicherheit und des Therapieeffekts neuer Therapieansätze in der Behandlung des Prostatakarzinoms. Dabei werden verschiedene Medikamente (Docetaxel, Zoledronsäure, Celecoxib, Abiraterone) und die Bestrahlung, entweder allein oder in Kombination bei Patienten, bei denen ein Langzeit-Androgenentzug (medikamentös oder durch Orchiektomie) induziert ist, eingesetzt.

 

Vereinfacht gesagt: Da wird eine Standardcare Therapie (SOC) in verschiedenen Armen mit verschiedenen Therapien verglichen. Dort wurden nicht nur metastasierte Patienten eingeschlossen. Prof. Steuber: „Man konnte erkennen, hier ging die Kombinationstherapie mit einem 10 monatigen Überlebensvorteil einher gegenüber der alleinigen SOC. Das ist eine Bestätigung der Charteed Daten.
Das heißt nicht, dass wir ab jetzt jeden Patienten chemotherapieren, denn der Patient muß zunächst einmal dafür fit genug sein, und es müssen Metastasen nachweislich vorhanden sein. Wir müssen uns an die Evidenz halten. Der Verdacht auf mögliche Micrometastasen (M0) reicht nicht, weil sie keine Probleme verursachen. Die Biologie des PCa ist eine Langsame. Die Therapie bei M0 ist zunächst eine maximale Monotherapie und erst bei hoher Tumorlast eine maximale Androgentherapie. Es laufen Studien zu M0 bei progredientem PCa.“ Und Prof. Steuber fügt noch hinzu: „Ausserdem sollte man dem Patienten möglichst eine therapiefreie Zeit gönnen, ehe man die nächste Substanz einsetzt.“

Zoledronsäure allein kann unter ADT keinen zusätzlichen Effekt erzielen. Auch die Kombination aus Zoledronsäure und Docetaxel ist nicht besser als Docetaxel allein.

Prof. Steuber zur Frage: Wann Hormontherapie? „Nach meiner Ansicht wird die Hormontherapie nach OP oder Bestrahlung zu früh eingesetzt, nämlich oft schon bei kleinerem Anstieg des PSA.“ (anschließende Anmerkung von Prof. Seuber: In dieser Situation könne man PSA auch so übersetzen:  Panik stimulierendes Antigen)
Hormontherapie sei, wenn man sie erstmal beginnt, eine lebenslange Therapie, habe erhebliche Nebenwirkungen wie Hitzewallung, Verlust von Lebensqualität, könne zu Depressionen und zu Glykoseintoleranz führen oder auch zu einem Herzinfarktrisiko. Steuber: „Die Daten einer Studie mit verzögertem Hormoneinsatz sprechen eigentlich nicht für einen frühen Einsatz der Hormontherapie. Aber es gibt keinen Königsweg.“ Wichtig sei, die PSA Dynamik sollte beachtet werden. Wenn die Verdopplungszeit unter 2 Monaten liege, sollte mit einer ADT Therapie begonnen werden. Bei langsam steigendem PSA sollte zunächst Bildgebung erfolgen so etwa bei PSA 8 bis 10. Prof. Steuber ganz eindringlich: „Es könnte sein, dass wir Ihnen auf diese Weise mehrere Monate Hormontherapie und Nebenwirkungen ersparen. Man muß wissen, es kann bis zu 8 Jahre dauern, bis aus einem steigenden PSA eine Metastasierung wird.“

Prof. Steuber nochmals eindringlich: „Wir beginnen den Hormonentzug zu früh. Wenn wir gleich alles Pulver verschießen, gleich Hormontherapie und sofort danach Enzalutamid einsetzen, belasten wir den Patienten und zusätzlich noch das Budget.“ Für die Praxis bedeute dies, dass viele der verzögert behandelten Männer 2 Jahre oder länger mit deutlich besserer Lebensqualität überleben, d. h. ohne die Nebenwirkungen einer ADT wie sexuelle Dysfunktion, Osteoporose, erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen, Hitzewellen, Fatigue bis hin zu Depressionen und ohne Einschränkungen der kognitiven Fähigkeiten.


Mit jeder neuen Kombination von Substanzen ergibt sich die Frage: Kann man es nicht noch besser machen?

Prof. Steuber zur Chemotherapie: „Natürlich leidet die Lebensqualität unter der Chemotherapie“, allerdings seien die meisten Nebenwirkungen reversibel, die beschriebene Toxizität sei akzeptabel, die gewonnene Lebenszeit wiege das auf. Und natürlich gäbe es Therapieversager und immer wieder NON-Responder. Steuber: „Die Bestrebung geht dahin, diese Patienten vor der Chemotherapie zu erkennen. Da sind wir leider noch nicht sehr weit gekommen. Und leider haben wir bei jeder Substanz bisher die Entwicklung von Resistenzen. Auf einer molekularen Basis vorauszusagen, wer auf eine Therapie anspricht und wer nicht, ist noch nicht möglich.“

Sequenztherapie

5 einsetzbare Therapien: Abiraterone, Enzalutamid, Docetaxel, Radium 223, Cabazitaxel

Bis vor einigen Monaten stand auch eine Immuntherapie mit Sipuleucel-T zur Verfügung. Bei einem späten Einsatz beim fortgeschrittenen PCa hatte der Einsatz dieser ImmunTherapie bei uns keinen Erfolg. Wurde vom Markt genommen, ist aber wohl in den USA noch verfügbar. Kosten laut eines im Seminar anwesenden SHG-Leiters: „Bei mir entstanden Kosten in Höhe von 150.000 Euro.“

Neue Medikamente nicht für den Einsatz bei nichtmetastasiertem PCA.  Prof. Steuber: „Ob man erst mit Abiraterone oder erst mit Enzalutamid beginnen soll, die Frage kann man nicht beantworten. Es kommt auf die Verträglichkeit beim Patienten an. Das Interesse der Herstellerfirmen an einer Vergleichsstudie ist nicht allzugroß zu wissen, welches das bessere Medikament sein könnte.“ Abiraterone wird mit Cortison kombiniert, das kann das Herz belasten, das Enzalutamid kann Krämpfe auslösen oder Fatigue. Darunter leiden dann „jüngere“ Männer, die noch im Berufsleben stehen. Patienten, die bei Kastrationsresistenz als erste Therapie Abirateron erhalten hätten, wiesen ein besseres Ansprechen auf eine Folgetherapie mit Docetaxel als mit Enzalutamid auf. Eine Kreuzresistenz zwischen Abirateron und Enzalutamid, vermittelt durch die Androgenrezeptor-Splicevariante 7, sei eine mögliche Ursache.

 

„Die klassische Rationale, beim wem spricht das eine oder das andere an, gibt es nicht.“

 

 

Prof. Steuber: „Wenn Abiraterone als Erstsubstanz nicht erfolgreich war (nur kurze Ansprechzeit), empfiehlt es sich, als nächsten Schritt eine Chemotherapie zu erwägen. Wenn der Patient ein high volume PCa hat, multiple Metastasen, raschen PSA Progress, stärkere Schmerzen und deutliche Symptome, dann ist möglicherweise die Chemotherapie und der Einsatz von Radium gegeben.“

„Wenn es danach zu einem Fortschreiten der Krankheit kommt, schwimmen wir ein bißchen. Es gibt noch die Möglichkeit eine Chemotherapie zu wiederholen oder das Cabazitaxel einzusetzen. Die Frage ist jedoch, ob die Patienten noch stark genug für die erneute Chemotherapie sind bzw. für das dem Docetaxel ähnlichen Medikament Cabazitaxel.“
Cabazitaxel wirke zumeist auch dann noch, wenn Docetaxel versagt, führe zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens, einem besseren PSA und Tumoransprechen sowie einer verbesserten Schmerzkontrolle. Eine ernste Komplikation von Cabazitaxel sei die febrile Neutropenie. Bei Risikopatienten sollte daher frühzeitig G-CSF(zur Verkürzung des Leukozyten-Nadirs) gegeben werden.

Prof. Steuber: „Wenn alle 5 Medikamente durchlaufen sind, kann man keinen Überlebensvorteil mehr erkennen.

Mögliche Testverfahren für die Selektion der optimalen Sequenz beinhalten die Bestimmung von Mutationen des Androgenrezeptors. Besonders die Bestimmung von Mutationen der Splice-Variante AR-V7 in zirkulierenden Tumorzellen scheint mit dem Ansprechen auf Abirateron und Enzalutamid zu korrelieren.  In diesem Zusammenhang berichtet Prof. Steuber vom ASCO 2015 von einer dort vorgestellten heterogenen Tumorzellentwicklung mit neuroendokriner Differenzierung von 13% nach Abiraterone/Enzalutamid-Therapie. Histologisch fänden sich in dieser überwiegend refraktären Patientengruppe eine „Fülle“ weiterer aggressiver kleinzelliger atypischer Karzinome (nicht-Adenokarzinom-Varianten) mit niedrigem PSA, neuroendokriner Histologie, viszeralen Tumoren, insgesamt mit einer schlechten Prognose. Gefunden wurde auch eine weitere intermediate Tumorentität, die weder dem kleinzelligen noch dem klassischen Prostatakrebs ähnelte, so als wenn man eine neue Tumorentität gezüchtet hätte.  Prof. Steuber: „Nur noch ein Drittel der untersuchten Gewebe waren in diesem Stadium noch klassisches Prostatagewebe.“ Wenn ein Patient in einem späten Therapiestadium einen Krankheitsprogress hat, nicht mehr auf die üblichen Substanzen anspricht, dann kann es sein, dass sich sein Tumor verändert hat, dass z.B. ein kleinzelliges Karzinom vorliegt, welches sich ganz anders verhält als der klassische Prostatakrebs.

Heutzutage entwickeln die Patienten unter der Hormontherapie kastrationsresistente Tumoren. Wenn dann das Bicalutamid gegeben wird, entwickelt sich daraus wieder eine andere Entität.“ Die Tumoren der Patienten, die eine Chemotherapie überleben, sehen höchstwahrscheinlich wieder anders aus. Prof. Steuber: „Unter den neuen Substanzen werden sich trotz zunächstiger Krankheitskontrolle immer mehr hartnäckigere Zellstrukturen entwickeln. Irgendwann ist dann das Ende der Fahnenstange erreicht.“

Kombinationstherapie – macht das Sinn oder keinen Sinn?

Das Überleben war besser bei Patienten, die zusätzlich zum Radium noch Abiraterone erhielten als wenn sie nur das Radium erhielten. Es gibt eine Vielzahl von Studien, die genau diese Frage erörtern wollen: Radium und Abiraterone vrs. Placebo, Radium und Enzalutamid vrs. Radium allein und viele andere Kombinationen. Getestet wird in dem Zusammenhang auch ein neuer Antikörper.

Prof. Steuber: „Man muß aufpassen, dass eine zu früh gegebene Therapie nicht ins Leere läuft.“

Fazit:
Die alleinige Hormontherapie wird bei high-volume-Tumoren künftig allein nicht ausreichen.

Sogenannte vintage-drugs (meine Anmerkung: Vermutlich sind damit „veraltete“ Medikamente gemeint) wie zusätzlich Bicalutamid, +Flutamid, +Ketokonazol sind bei einer metastasierten Situation normalerweise nicht mehr zu berücksichtigen. Es sollte frühzeitig auf Enzalutamid oder Abiraterone umgestellt werden.

Patienten mit einem hormon-sensitiven, ausgedehnt metastasierten Prostatakarzinom sollte eine kombinierte Chemohormontherapie angeboten werden.

 

Es ist zu erwarten, dass sich nach Abiraterone oder nach Enzalutamid Resistenzen entwickeln und damit neue Tumorentitäten aus Sicht der Histologie entstehen

Die Wirkung von Substanzenkombinationen sind derzeit nicht sicher beurteilbar. Es gibt Hinweise, dass die Kombination aus Abiraterone + Radium sicher ist.

Auf Nachfrage aus dem Teilnehmerkreis, was denn diejenigen machen sollen, die seit Jahren mit einer iADT therapiert werden:
Prof. Steuber: „Wenn eine Hormontherapie schon lange läuft, dann sollte man ohne Grund nicht die Therapie und die Substanz wechseln. Es sei denn, eine ausgedehnte Metastasierung erfordert neues Nachdenken.

Nov. 2015 Seminar-Notizen von Wolfhard D. Frost



Zurück