Wolfhard Frost · Bessemerweg 13 · 33611 Bielefeld
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PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

DNA-Reparaturfehler und Olaparib bei metastasiertem Prostatakrebs

03.12.2016

DNA-Reparaturfehler und Olaparib bei metastasiertem Prostatakrebs

 

Auswahl und Kommentar von Prof. Dr. Thorsten Schlomm

 

Beim Prostatakarzinom – wie auch schon bei vielen anderen Tumorentitäten – gibt es deutliche Hinweise, dass eine molekulare Charakterisierung vor Initiierung einer Therapie sehr effektiv ist, schreibt die Martiniklinik Hamburg im Oktober 2016. In vielen Tumorentitäten würden diese sogenannte „Theranostic’s“ schon durchgeführt. Das beste Beispiel seien z. B. HER2 positive Mammakarzinome oder B-RAF mutierte Melanome.

Zur Zeit würden über 50 verschiedene Tumorentitäten in den beiden großen internationalen Gen-Konsortien – ICGC (International Cancer Genome Consortium) und TCGA (The Cancer Genome Atlas) – analysiert. Bei Vergleich auf genetischer Ebene gäbe es Hinweise, dass wahrscheinlich nur wenige relevante molekulare Pathways z.B. für die Metastasierung von Tumoren verantwortlich seien. Das heißt nichts anderes als, diese Pathways sind nicht spezifisch für einen bestimmten Tumortyp, sondern spielen bei vielen, wahrscheinlich allen, Krebsarten eine wichtige Rolle. Es gäbe z.B. Prostatakarzinome, die Mammakarzinomen, Kolonkarzinomen oder Bronchialkarzinomen genetisch viel ähnlicher sind als anderen Prostatakarzinomen. Die Hamburger schlußfolgern daraus, es sei wahrscheinlich, „....dass wir in Zukunft auch Prostatakarzinome immer häufiger nicht entitätenspezifisch, sondern genspezifisch behandeln müssen.“

Der DNA-Reparatur Pathway sei einer der am häufigsten in Tumoren veränderte Mechanismus, schreiben die Experten der Martiniklinik in ihrem Monatsbrief. Beim Prostatakarzinom gehen sie mittlerweile davon aus, dass 25 % bis 30 % aller Tumore einen Defekt der DNA-Reparatur aufweisen würden. Interessant ist die Erklärung der Wissenschaftler zur DNA-Reparatur: Die DNA-Reparatur müsse man sich wie ein Rechtschreibkorrekturprogramm auf einem Textverarbeitungsprogramm auf dem PC vorstellen. Ist es teilweise defekt oder fällt es komplett aus, können Fehler, die bei der Eingabe gemacht werden, nicht verbessert werden. Schreibt man einen Text nun häufig ab und es entstehen neue Fehler, dann können, jetzt übertragen auf den Krebs, sich genetische Schäden mit jeder Zellteilung in den Zellen akkumulieren, ohne dass die Zelle diese reparieren kann. Wozu sie sonst durchaus fähig ist. Hierbei kommt es zu einer starken sogenannten genetischen Instabilität, die genetische Schäden werden nicht mehr repariert und es kommt zum raschen Tumorprogress. Viele dieser sekundären Veränderungen sind dann auch für eine Metastasierung der Zellen verantwortlich.

Anlaß für die Studie DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer der Autoren: J.Mateo et. Al, veröffentlicht im New England Journal of Medicine 2015, sei die Vermutung gewesen, dass metastasierte, kastrationsrefraktäre Prostatakarzinome mit DNA-Reparatur-defekten auf eine systemische Therapie mit poly(adenosine diphosphate (ADP)-ribose) polymerase (PARP) Inhibitoren, wie Olaparib, ansprechen. In einer Phase II-Studie wurden 50 Patienten mit metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinomen mit Olaparib-Tabletten (400 mg 2 x pro Tag) behandelt. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen auf die Olaparib Therapie, erkennbar anhand einer mindestens 50%-igen PSA-Reduktion oder Reduktion der zirkulierenden Tumorzellen. Im Vorfeld wurden alle Patienten (100 %) mit Docetaxel, 49 (98 %) zusätzlich mit Abiraterone oder Enzalutamid und 29 (58 %) mit Cabazitaxel behandelt.

 

Im Ergebnis zeigten 16 Patienten (33 %) ein Ansprechen auf die Olaparib-Therapie. Von diesen 16 Patienten wurden 12 Patienten länger als sechs Monate mit Olaparib behandelt. Anämie (20 %), und Fatigue (12 %) seinen die am häufigsten auftretenden Grad 3 oder Grad 4 Nebenwirkungen der Therapie gewesen. Die Therapie von metastasierten kastrationsrefraktären Patienten mit Refraktärität gegen die Standardtherapie zeigten nach Meinung der Hamburger Wissenschaftler ein gutes Ansprechen auf eine Therapie mit dem PARP Inhibitor Olaparib, wenn die Tumoren im molekularen Profil einen Defekt von DNA-Reparatur-Genen aufzeigten.

Die hier zitierte  Studie zeigt nach Meinung der Experten aus der Martiniklinik eindrücklich, dass gerade bei der Therapie des Prostatakarzinoms umgeschwenkt werden muß hin zu einer gezielteren Therapie anhand von genetischen Markern, wie es bei vielen Tumorentitäten, wie z. B. dem Melanom, dem Kolonkarzinom, Lungentumoren oder auch gynäkologischen Tumoren schon seit Jahren Standard ist. Viele aktuelle Daten würden zeigen, dass wahrscheinlich jedes dritte Prostatakarzinom einer Therapie mit einem genspezifischen Medikament, welches schon bei anderen Tumorentitäten eingesetzt wird, zugänglich sei.

 

Zum Schluß eine Bemerkung mehr Feststellung aus der Martiniklinik:
Als Fazit für die aktuelle Praxis gilt leider jedoch immer noch, dass solche genspezifischen Therapien heutzutage nur in Studien möglich sind, da die genetische Auswertung – gerade mit Gesamtsequenzierung und anschließender aufwendiger bioinformatischer Analyse der Ergebnisse – einer hohen Expertise bedarf und weil natürlich auch die Medikamente, die aufgrund dieser genetischen Analysen verabreicht werden, für das Prostatakarzinom nicht zugelassen sind und deshalb nur in einer Studiensituation verabreicht werden dürfen bzw. finanziert werden können.

Quelle: Martini-Klinik am UKE GmbH Martinistraße 52, Gebäude O 46 20246 Hamburg info@martini-klinik.de

Textlich verkürzt und laienverständlich aufbereitet für die PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld e.V. durch Wolfhard D. Frost am 03.12.2016



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