Wolfhard Frost · Bessemerweg 13 · 33611 Bielefeld
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PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

Intermittierende Androgendeprivation

03.4.2010

Was versteht man unter intermittierender Hormonbehandlung (IAD=Intermittierende Androgendeprivation)?
Bei der IAD wechseln sich aufeinander folgende Zyklen von Androgendeprivation (Unterdrückung von Neu in den Guidelines: Intermittierende Therapie Prof. Tunn, Offenbach stellte voran: Die iADT sei erstmals in einer Leitlinie enthalten. Die iADT verlange lt. Prof. Tunn jedoch große Anforderungen an den überwachenden Arzt. Der Urologe sei gefordert, ein aktives Überwachungsmanagement zu betreiben. Eine intermittierende Therapie sei immer eine chronische Behandlung. Voraussetzung für den Einsatz der intermittierenden Behandlung sei zuallererst ein exzellentes Ansprechen auf eine 6- bis 9monatige Induktionsphase, d. h. bei metastasierten oder nicht vortherapierten Patienten sollte der PSA-Wert < 4 ng/ml absinken, bei Patienten mit PSA-Rezidiv nach kurativer Therapie auf einen PSA-Wert < 0,5 ng/ml. Der Schwellenwert für den Wiedereinsatz der Hormontherapie sei dann indiziert, wenn Anzeichen einer klinischen Progression bestehen. Ansonsten nennt Prof. Tunn folgende Werte: Bei Patienten mit M1 bei einem PSA von 10–20 ng/ml Bei Patienten mit M0 bei einem PSA von 6 bis 15 ng/ml bei lokal fortgeschrittenem PCa und PSA-Rezidiv nach kurativer Therapie bei einem PSA von >3 ng/ml Die Patienten seien durchschnittlich 50% der Zeit ohne medikamentöse Therapie. Die iADT verbessere die Lebensqualität und reduziere die Toxizität, es gäbe keine negativen Effekte auf Prognose und Überleben Jedoch, es braucht rd. 100 Tage bis Testosteron wieder ansteigt nach Absetzen des LHRH. Prof. Tunn: "Die iADT ist eine sichere Behandlungsmethode - wenn der Patient richtig ausgewählt wurde." Testosteron) und Time-off-Perioden (Unterbrechung der Therapie) ab. Wann ein Wechsel (also Absetzen oder Wiederaufnahme der Therapie) geboten ist entscheidet der PSA-Wert. Die Zeitspanne liegt zwischen sechs bis neun Monaten, neueren Studien zufolge zwischen 13 Monaten und 6 Monaten, in einzelnen Fällen jedoch auch durchaus länger bis zu mehreren Jahren (persönliche Anmerkung: Bei mir zur Zeit, d.h. im September 2006, schon 14 Monate)

Für wen ist diese Therapie möglicherweise von Vorteil?
Damit ein Patient für eine IAD in Frage kommt, muss sein PSA-Response mit dem Unterschreiten bestimmter Grenzwerte gegeben sein (<4ng/ml ohne vorherige Therapie, <1ng/ml bei Rezidiv nach Bestrahlung, <0,2–0,5ng/ml bei Rezidiv nach Operation).

Inwieweit profitiert ein Patient von der IAD?
Deutliche Vorteile der intermittierenden Therapie zeigten sich im Bereich von Akzeptanz und Lebensqualität. Auch ist z.B. der Knochenverlust unter IAD geringer als unter der Standardtherapie.

Während der Off-Perioden werden die Testosteronspiegel in einem hohen Prozentsatz normal, dieser Anstieg ist jedoch nicht von einer PSA-Erhöhung begleitet (Prof. Tunn, Offenbach)

Wann setzt nach einer Zykluspause der nächste Therapiezyklus ein?
Grundsätzlich gilt: Wenn der PSA-Wert den halben Wert, der zu Beginn der Therapie gemessen wurde, erreicht ist.

Und wenn während der Zykluspause PSA steigt und Testosteron fällt?
Dann ist erneutes Tumorwachstum zu befürchten, wegen des fallenden Testosterons handelt es sich möglicherweise sogar um eine hormonunempfindliche Fraktion (Prof. Hakenberg, Dresden)

Juni 2004

Ergänzung:
konträre Meinungen zur IAB (intermittierenden Androgenblockade):
Dr. Strum, USA, vertritt die Meinung, dass man nach einer „Off-Phase“ den nächsten Zyklus beginnen solle, wenn PSA den halben Wert des Ausgangs-PSA erreicht hat (wegen des PSA-Halbierungsfaktors von Proscar und and.).
Beispiel:
PSA vor dem ersten Zyklus: 7,2 Beginn 2. Zyklus dann bei 3,6

Dr. Leibowitz sagt: Steigen lassen und beobachten, irgendwann kommt PSA wieder runter.

Der Urologe fs im BPS Forum sagt zur IAB (intermittierenden Androgenblockade):
- man(n) sollte 6-9 Monate weiterbehandeln nach Erreichen des niedrigsten Punktes, bevor man pausiert (off-Phase), sonst kommt die PSA zu schnell wieder hoch.
- es ist durchaus empfehlenswert, in der Pause Proscar oder Avodart zu nehmen, damit kann die durchschnittliche "off-Phase" von neun Monaten oft auf mehrere Jahre ausgedehnt werden.
- Ich habe als Richtwert den halben Ausgangswert plus ca. 20% noch oben drauf, aber als absolute Obergrenze 20. Trotzdem ist es immer eine individuelle Entscheidung, die auch von anderen Parametern (Prostatagröße, Entzündungswerte) mit beeinflusst wird.

November 2005

Ergänzung:
Dr. Eichhorn zur intermittierenden Hormonblockade: Die intermittierende ADT schadet nicht, die Lebensqualität der Patienten steigt in den Zykluspausen.

Anzustreben sei nach Dr. Strum, USA, ein PSA-Nadir (Tiefstwert) von 0,05 ng/ml, dann in der „Off-Phase“ zuwarten bis PSA ungefähr bis 2,5 ng/ml unter Proscar angestiegen ist, dann erst neuen Zyklus beginnen. Leibowitz gibt dazu keine Grenzwerte an. Ein Warten auf das Leibowitzplateau (Dr. leibowitz, USA) könne bei einem aggressivem Pca problematisch sein.

Therapiepause bei der intermittierenden ADT, Dr. Eichhorn: Unter Proscar verlängert sich die Zykluspause

Ergänzung:
Eine weiterer Experte meint:

Bei der intermittierenden Hormontherapie ist es immer die Frage, wie lang man die Therapiepausen macht (Erholung des Testosteronwertes und der Lebensqualität) und ab welchem PSDA-Wert man wieder therapiert. Es gibt dafür bislang keine klaren Grenzwerte. Wenn Beschwerdefreiheit besteht und der PSA-Wert niedrig ist, kann man durchaus noch warten. Ab einem Wert von 2-3 ng/ml würde ich den nächsten Zyklus empfehlen, andere empfehlen hier aber auch höhere Werte. Therapiepausen von 6-9 Monaten werden im allgemeinen angestrebt.

Ergänzung

Ein Vorteil (die Mediziner sprechen von Benefit) der intermittierenden Therapie ist der positive Einfluß auf den Knochenstoffwechsel. Die Ergebnisse von Prof. Tunn, belegen den positiven Einfluß der intermittierenden Therapie auf den Knochenstoffwechsel. Unter der intermittierenden Therapie verhalten sich die Werte der Serum-Crosslaps (Parameter für Knochenabbau) entgegengesetzt zu den zu dem Auf- und Ab der Testosteronwerte. Der Knochenaufbau-Parameter P1NP zeigt keine Schwankungen.

Es sind aber noch Fragen zur intermittierenden Therapie offen.

Für welche Patientengruppe ist die iADT optimal? Es gibt eine gute (in Österreich sprechen Experten sogar von einer überzeugenden) Datenlage bei bereits metastasierten Patienten. Dennoch wird die iADT derzeit vorwiegend bei Patienten mit nichtmetastasierten Tumoren eingesetzt.

Optimal scheint die iADT bei Patienten zu sein, deren PSA-Werte im ersten Therapiezyklus PSA 0 oder beinahe 0 erreichen oder deren PSA um mindestens 90 % fällt.

Ungeklärt ist die Dauer der iADT. Propagiert werden 9 Monate, diskutiert werden auch 6 Monate. Unklar auch: Wird die Gesamtdauer der Therapiemonate gezaält oder immer erst ab Erreichen des Nadirs (siehe Dr. Strum!)

Offen ist auch die Frage, bei welchem PSA-Wert soll die iADT wieder begonnen werden. Ist der halbe Wert des Ausgangs-PSA (zu Beginn der iADT) der neue Interventionspunkt (neuer Start der iADT)?

Eine wichtige Erkenntnis steht jedoch schon fest: DIE Voraussetzung für das intermittierende Therapieschema ist eine gute Patientencompliance.

Dennoch: Einzelschicksale liegen auch hier weit entfernt von der statistischen Wahrscheinlichkeit.
Beispiel 1:
Bei PSA von nur 2,0, positiver Histologie und positivem Knochenscan war das Überleben nur nur noch knapp 6 MOnate.
Beispiel 2:
Prostatakarzinom mit Lungen- und Knochenmetastasen erfolgte eine iADT nunmehr 22 Jahre; der aktuelle(im Jahr 2006) PSA wurde mit 2,5 angegeben, Knochenscan negativ.

Zur Ergänzung:
Die einzige, prospektive, randomisierte Studie EC507 (Tunn) an Patienten mit PSA-Relapse nach radikaler Prostatektomie zeigt ein vergleichbares progressionsfreies Überleben unter kontinuierlicher UND intermittierender Hormontherapie.

Auf dem deutschen Urologenkongress 2007 wurde vorgetragen:

Die intermittierende Androgenblockade (iADT) ist eine sichere Therapieoption beim metastasierten Prostatakarzinom. Im Schnitt sind mehr als 40% der Zeit therapiefrei, was zur Lebensqualität der Patienten beiträgt

aus einer uro-onkologischen Fachzeitschrift:

Um das Risiko von Nebenwirkungen einer anhaltenden Androgensuppression zu minimieren, wurde das Konzept der intermittierenden Androgenblockade (IAB) entwickelt. Die Ergebnisse von zwei randomisierten Studien zeigen, dass die IAB der kontinuierlichen Therapie in puncto Effektivität nicht unterlegen ist und in Bezug auf die Lebensqualität Vorteile bietet, informierte Prof. Johannes Wolff, Viersen.

In der deutschen AUO-StudieAP 17/95 mit 355 Patienten unterbrach die Hälfte der Teilnehmer die Therapie bei einem PSA-Wert <4 ng/dl und starteten erneut bei einem PSA >10 ng/dl.

Nach einem Follow-up von median 50,5 Monaten ist das Gesamtüberleben in beiden Studiengruppen vergleichbar. Patienten mit lymphogen metastasiertemTumor profitierten von der IAB mit einer tendenziell verlängerten Zeit bis zur Progression.

EinenTrend zugunsten der IAB gab es auch bei der Lebensqualität; die Nebenwirkungen waren in beiden Armen ähnlich.

Die IAB erlaubt beachtliche Therapiepausen: 88% der intermittierend behandelten Patienten konnten die Hormontherapie über mehr als die Hälfte der Studienzeit absetzen; der Testosteronspiegel normalisierte sich nach im Mittel 70 Tagen.

Bei einer portugiesischen Phase-III-Studie mit über 600 Patienten zeigten sich ähnliche Ergebnisse beim Vergleich von IAB und kontinuierlicher Therapie: Die 5-Jahres-Überlebensraten sind mit 54 bzw. 51% fast identisch, die Lebensqualität der intermittierend behandelten Patienten ist bei den Portugiesen jedoch besser. Zudem traten bei kontinuierlich behandelten Männern vermehrt kardiovaskuläre Ereignisse auf.

Interessante Beobachtung: Ein Viertel der Männer im IAB-Arm der portugiesischen Studie war sexuell aktiv – gegenüber nur 6% im Kontrollarm.

Neu in den Guidelines: Intermittierende Therapie
Prof. Tunn, Offenbach stellte auf dem 61. DGU-Kongress 2009 in Dresden voran: Die iADT sei erstmals in einer Leitlinie enthalten. Die iADT verlange lt. Prof. Tunn jedoch große Anforderungen an den überwachenden Arzt. Der Urologe sei gefordert, ein aktives Überwachungsmanagement zu betreiben. Eine intermittierende Therapie sei immer eine chronische Behandlung.

Voraussetzung für den Einsatz der intermittierenden Behandlung sei zuallererst ein exzellentes Ansprechen auf eine 6- bis 9monatige Induktionsphase, d. h. bei metastasierten oder nicht vortherapierten Patienten sollte der PSA-Wert < 4 ng/ml absinken, bei Patienten mit PSA-Rezidiv nach kurativer Therapie auf einen PSA-Wert < 0,5 ng/ml.

Der Schwellenwert für den Wiedereinsatz der Hormontherapie sei dann indiziert, wenn Anzeichen einer klinischen Progression bestehen.

Ansonsten nennt Prof. Tunn folgende Werte:
Bei Patienten mit M1 bei einem PSA von 10–20 ng/ml
Bei Patienten mit M0 bei einem PSA von 6 bis 15 ng/ml
bei lokal fortgeschrittenem PCa und PSA-Rezidiv nach kurativer Therapie bei einem PSA von >3 ng/ml

Die Patienten seien durchschnittlich 50% der Zeit ohne medikamentöse Therapie.

Die iADT verbessere die Lebensqualität und reduziere die Toxizität, es gäbe keine negativen Effekte auf Prognose und Überleben Jedoch, es braucht rd. 100 Tage bis Testosteron wieder ansteigt nach Absetzen des LHRH.

Prof. Tunn: "Die iADT ist eine sichere Behandlungsmethode - wenn der Patient richtig ausgewählt wurde."

November 2009

Ergänzung:

Meine Meinung zu Rückschlüssen aus der US-Studie zur intermittierenden Androgenblockade von Frau Dr. Hussain aus 2012

In meinem Laienverstand mit nunmehr knapp 10 Jahren iADT kann ich die Schlussfolgerungen aus der Studie der Fr. Dr. Hussain nicht akzeptieren.

Aus einem anderen Protokoll zur Studie ein paar wenige Daten zur Erinnerung: Eingeschlossen wurden in diese Studie zwischen 1995 und 2008 insgesamt 3.040 Patienten mit neu diagnostiziertem hormonsensitiven metastasierten Prostatakarzinom mit einem PSA von 5 ng/ml oder hoeher und einem SWOG-Performancestatus von 0-2. Sie wurden stratifiziert nach Performance-Status, Ausmass der Erkrankung und vorangegangener Hormontherapie. Die Patienten wurden 7 Monate lang mit Goserelin und Bicalutamid behandelt. Patienten, die ein PSA kleiner 4 ng/ml erzielten, wurden randomisiert in einen IAD- und einen CAD-Arm. Im IAD-Arm wurde die Therapie wieder aufgenommen bei einem Anstieg des PSA auf 20 ng/ml, oder wenn bei Patienten, bei denen der PSA-Ausgangswert niedriger als 20 ng/ml war, der PSA wieder auf den Ausgangswert anstieg. Normalisierte sich der PSA wieder (PSA kleiner 4 ng/ml), folgte erneut eine Beobachtungsphase, lag der PSA nach 6-7 Monaten ueber 4 ng/ml, erhielten die Patienten eine kontinuierliche Therapie bis zum Progress.

Meine Meinung:
Hier fehlt der Hinweis auf den Testosteronwert, ob er denn bei den Probanden unterhalb 0,2 ng/ml abgesunken ist. Wir alle wissen, dass es nicht gerade wenige Patienten gibt, bei denen das Absinken des Testos auf 0,2 nicht besonders gut, wenn ueberhaupt, funktioniert.
Dann der Wiedereinstieg in die naechste Therapie bei PSA 20 ng/ml scheint mir doch recht hoch zu sein, in den 1990.er Jahren moeglich, aber m.E. heutzutage unueblich.
nur 7 Monate iADT steht im Widerspruch zu Prof. Tunns, Offanbach, und seinen Erfahrungen. Auch Dr. Leibowitz geht deutlich darüber hinaus.
Unklar scheint mir der Einfluss des initialen Gleason-Scores zu sein.
Und mir fehlen Hinweise auf moegliche Metastasierungen bereits zum Therapiebeginn
Und untersucht ist wohl immer noch nicht, ob der Therapieabbruch innerhalb einer IADT Prostatakrebszellen wieder zurueck in den normalen Zellzyklus fuehrt, was ja wohl wie man liest in Tierexperimenten nachgewiesen sein soll.

Weitere Fundstellen: Aus dem urologischen Lehrbuch mit Korrektureintrag 3.6.2013:
Die Studienlage ist bezueglich der Gleichwertigkeit der intermittierenden Hormontherapie uneindeutig. Mehrere randomisierte Studien haben die onkologische Gleichwertigkeit demonstriert:
Crook u.a. 2012
Mottet u.a. 2012
Salonen u.a. 2012

Die Martiniklinik schreibt diese Schlussfolgerung: Die intermittierende Androgendeprivation zeigte keine Unterlegenheit im Vergleich zur kontinuierlichen Therapie bezueglich des Gesamtueberlebens. Einige Lebensqualitaetsfaktoren zeigten Vorteile in der intermittierenden Therapiegruppe (Funded by the Canadian Cancer Society Research Institute und andere; ClinicalTrials.gov Nummer: NCT00003653).

Kommentar (auszugsweise) der Martiniklinik zur Hussain-Studie:
Zusammenfassend zeigt die intermittierende Hormontherapie mit einem GnRH-Analogon beim PSA-Rezidiv nach Radiatio keine Unterlegenheit gegenueber der kontinuierlichen Gabe bezueglich des gesamt- und krebsspezifischem Ueberlebens - mit Vorteilen bei einigen Aspekten der Lebensqualitaet. Da lediglich 11 Prozent der Studienpopulation vorab mit einer radikalen Prostatektomie behandelt wurden, bleibt fraglich, ob die Ergebnisse auch auf eine reine Prostatektomie-Population mit biochemischem Rezidiv uebertragen werden koennen. Generell sollte die Hormontherapie beim biochemischen Rezidiv unter Abwaegung von Nutzen und Risiken kritisch betrachtet werden

August 2013

 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 



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