Wolfhard Frost · Bessemerweg 13 · 33611 Bielefeld
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PSA Selbsthilfegruppe Prostatakrebs Bielefeld

Thalidomid

15.1.2010

Thalidomid (N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-phthalimide) wurde 1957 als ein effektives Sedativum und Hypnotikum beschrieben. Bekannter ist es unter dem Namen "Contergan"

Thalidomid, das für eine der größten Katastrophen der Medizingeschichte verantwortlich ist, erlebt derzeit eine Renaissance. Die Störung der Tumorangiogenese ist zur Zeit eine wichtige neue Strategie in der Krebstherapie.

Wissenschafter fanden heraus, daß Thalidomid möglicherweise deshalb eine Wirksamkeit gegen Tumorerkrankungen besitzt, weil es die Bildung von neuen Blutgefäßen hemmen kann, die für die Versorgung von Tumoren wichtig sind. Dieses therapeutische Prinzip wird als "Antiangiogenese" bezeichnet.

Mögliche Nebeneffekte von Thalidomid sollen sein:
Müdigkeit
Übelkeit
Verstopfung
Trockenheit von Mundschleimhaut und Haut
Hautausschlag
Periphere Polyneuropathie (Kribbeln, Taubheitsgefühl und Störung des Tastempfindens)

März 2005

Ergänzung:
Auch beim hormonrefraktären Prostatakarzinom untersuchten Onkologen am National Cancer Institute in Bethesda, ob die Zugabe von Thalidomid zu Docetaxel das Ergebnis verbessert. Tatsächlich zeigten ungefähr die Hälfte der Patienten unter der Kombination Thalidomid/Docetaxel einen PSA-Abfall um mindestens 50%, während es bei dem Taxan Docetaxel allein nur 37% waren.
Allerdings hatten von den 43 Patienten zehn eine Thrombose entwickelt, von den Patienten, die nur mit Docetaxel behandelten, jedoch keiner.
Heparin, prophylaktisch gegeben, verhinderte solche Komplikationen bei den folgenden Patienten.

PD Dr. A. Heidenreich schrieb 2001 zum Thema

......ich kann Ihnen (gemeint war Uwe Peters, Frankfurt) bezüglich des Thalidomid nur zustimmen. Bisher existieren keine wissenschaftlichen Grundlagen für die Verordnung dieses Präparates; auch wir haben Thalidomid kontrolliert bei einigen Patienten eingesetzt und keinen Erfolg gesehen. Der Hintergrund der Thalidomid-Wirkung soll zwar ein antiangiogenetischer Effekt sein, aber es ist z. B. nicht bekannt, welchen Effekt Thalidomid auf die PSA-Synthese hat, so daß sich eine Tumorprogression trotz niedrigen PSA ergeben kann. Ich kann nur davor warnen, neue Medikamente oder Therapieversuche außerhalb von kontrollierten Studien durchzuführen. Auch das einfache Absetzen der Hormonblockade bei niedrigem PSA kann ich nicht nachvollziehen, da noch kein Progress vorgelegen hat und diese Art der Therapie gegen den medizinischen Standard spricht. Ich denke, dass Aufklärung auch unter den sehr belesenen Mitgliedern der SHG Not tut

Eine andere Stellungnahme (Dr. Lam, USA) sagt: ".....gibt es andere Behandlungsmöglichkeiten mit Thalidomid, Nilutamid oder oralem Cyclophosphamid......Die Aggressivität dieses Krebses hält mich davon ab, Nilutamid oder Thalidomid als einzige Mittel zu empfehlen."

Zu diesen Mitteln wird von PSA-Ansprechzahlen zwischen 20 und 50 % berichtet.(BPS-Forum)

und weiter im gleichen Forum:
Jeder, der mit Thalidomid anfängt, sollte auch Vitamin B6 nehmen, 300 mg täglich auf einmal, das kann helfen, periphere Neuropathie zu verhindern.

Thalidomid regelt die Sekretion von prostataspezifischem Antigen aus LNCaP-Zellen hoch
Dixon SC, Kruger EA, Bauer KS, Figg WD. Medicine Branch, Division of Clinical Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
Es wurde gezeigt, dass Thalidomid in vitro und in vivo spezies- und stoffwechselabhängige antiangiogene Aktivität hat, was darauf hindeutet, dass es ein Potezial beim Behandeln Angiogenese-abhängiger Erkrankungen wie solider Tumore hat. Ausgehend von vielversprechenden vorklinischen Studien sind jetzt mit Thalidomid klinische Phase-II-Studien bei Prostata-, Gehirn- und Brustkrebs und dem Karposi-Sarkom aufgenommen worden. Allerdings ist der antiangiogene Wirkungsmechanismus weitgehend ungelöst, ebenso wie seine Wirkungsweise bei der Tumor-assoziierten Gen-Expression, Zytokin-Sekretion usw. Wir haben die Wirkung von Thalidomid untersucht bei: 1) der Sekretion von prostata-spezifischem Antigen (PSA) bei menschlichen hormonabhängigen Prostatakrebs-Zelllinien, 2) dem Wachstum und der Lebensfähigkeit menschlicher Prostatazellen und 3) differenziellen Gen-Expressionsprofilen von mit Thalidomid behandelten menschlichen Prostatazellen gegenüber unbehandelten Zellen. Eine menschliche androgenabhängige Prostatakarzinom-Zelllinie (LNCaP) und eine menschliche androgenunabhängige Prostatakarzinom-Zelllinie (PC-3) wurden fünf bis sechs Tage lang mit Thalidomid 0,6, 6 bzw. 60 µg/ml inkubiert. Das von den LNCaP-Zellen sekretierte PSA wurde mit einem kommerziellen enzymatischen Immuno-Assay gemessen. Die Lebensfähigkeit von sowohl LNCaP- als auch PC-3-Zellen wurde mit denselben Thalidomid-Konzentrationen untersucht. Ferner wurde die differenzielle Gen-Expression von mit Thalidomid behandelten LNCaP-Zellen mit derjenigen unbehandelter Zellen verglichen, wobei ein kommerzielles cDNA-Expressions-Array für Humankrebs verwendet wurde. Thalidomid zeigte im Vergleich mit unbehandelten Vergleichszellen eine zytostatische Wirkung bei LNCaP-Zellen, aber keine nennenswerte Wirkung bei der Lebensfähigkeit von PC-3-Zellen. Ein Vergleich von Arrays zur cDNA-Expression, die mit thalidomidbehandelten LNCaP-cDNA-Proben gekreuzt worden waren, deutete darauf hin, dass Thalidomid die Expression von Genen, d. h. Vitronectin, die an der Angiogenese beteiligt sind, herauf- oder herunterregulieren kann, aber diese differenziellen Wirkungen erfordern weitere Überprüfung. Thalidomid hat über eine Dosierungsbandbreite an LNCaP-Zellen in vitro eine nichttoxische, zytostatische Wirkung und eine signifikante PSA-Sekretion der Zelle gezeigt. Darüberhinaus deuten erste Daten von cDNA-Nukleinsäure-Arrays von mit Thalidomid behandelten LNCaP-Zellen darauf hin, dass Thalidomid ein potenzielles angiogenes Modulatorprotein, das Vorprodukt zu Vitronectin, hochreguliert, was letzten Endes eine Verbindung zwischen der antiangiogene Aktivität von Thalidomid und der Modulation angiogener vaskulärer Integrin-Signalwege herstellen könnte.

Ergänzung:
Thalidomid und Dexamethasone
Studie von Patterson im Jahr 2003
-- 18 Männer mit positivem Knochenszintigramm
-- Durchschnitts PSA von 105
-- Alle 18 hatten einen PSA-Rückgang
-- 3 Männer hatten >90% PSA-Rückgang

Dies Medikament ist interessant, wenn es mit einem einfachen Hydrocortison, Dexamethasone oder einem cortisolartigen Mittel kombiniert wird. In dieser kleinen Studie, hatten alle 18 Männer - alle mit einem ziemlich hohen PSA - einen PSA-Rückgang. Drei davon hatten einen Rückgang von mehr als 90%. Eine der Unannehmlichkeiten bei Thalidomid sind die Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Nervenprobleme.

Interessant:
Bei der biochemischen Untersuchungen fand man heraus, dass Thalidomid keine direkte Wirkung auf den Krebs selbst ausübt. Nur wenn es in der Leber in seine einzelnen Komponenten aufgebrochen wird, haben einige dieser Komponenten einen Anti-Krebs Effekt. Deshalb also selektierten die Hersteller von Thalidomid was sie für die wirkungsvollste Komponente hielten, sythetisierten sie und vermarkten es als Medikament unter dem Namen Revlimid. Bisher ist es in den USA von der FDA nur bei Multiple Myoma anerkannt, aber es scheint auch bei Prostatakrebs eine gewisse Wirkung zu haben.

siehe hier eine Bezugsquelle für Thalidomid

weitere Medikamente
Bevacizumab

Schlagzeilen aus Publikationen:

Thalidomid, unter anderem ein Hemmer der Angiogenese, scheint beim Prostatakarzinom eine gewisse Wirkung zu besitzen (aus der Publikation pharma-kritik vom März 2002)

Eine 2005 publizierte Phase-II-Studie, welche Thalidomid gegenüber wöchentlicher Docetaxelgaben verglich, konnte ein besseres progressionsfreies Intervall (5,9 Monate vs. 3,7 Monate) bei besserem PSA-Ansprechen (PSA-Abfall > 50% bei 51% vs. 37%) und ein gesteigertes medianes Überleben von 28,9 Monaten gegenüber 14,7 Monaten zeigen. (Fundstelle Internet)

Für Patienten, die mit Kombinationen von Thalidomid und Dexamethason oder anderen Chemotherapeutika behandelt werden, besteht das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse. Darüber hinaus kann es zu Obstipation und Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Juckreiz, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit und zu Neutropenien kommen. Große Vorteile bietet jedoch die äußerst geringe Knochenmarkstoxizität von Thalidomid. (aus einer Dissertation zum Thema Monotherapie mit Thalidomid….2007)

Von 90% PSA-Rückgang, 64% Tumorrückbildung und langandauernde Krankheitsstabilisierung wurde auf dem 1. Freiburger Krebs- Update-Tag über eine Kombinationstherapie von Taxotere + Avastin +Thalidomid berichtet.

Zu dem VEGF-neutralisierenden monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin®) gibt es im Hinblick auf das Prostatakarzinom die meisten Studien u.a. eine Kombination von Bevacizumab, Estramustin und Docetaxel bzw. eine noch aggressivere Kombination aus Bevacizumab, Estramustin, Docetaxel und Carboplatin vs. Estramustin, Docetaxel und Carboplatin. Beobachtet wurde eine PSA- Reduktion von mehr als 50% bei 81% der Patienten (Studiengruppe mit 72 Patienten)- (Fundstelle Internet)

letzte Aktualisierung im Januar 2010



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